Development of small molecule inhibitors for prolyl oligopeptidase
Metso, Vaula (2010)
Metso, Vaula
Turun ammattikorkeakoulu
2010
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:NBN:fi:amk-201005108650
https://urn.fi/URN:NBN:fi:amk-201005108650
Tiivistelmä
Työn tarkoituksena oli valmistaa inhibiittoreita prolyylioligopeptidaasille. Prolyylioligopeptidaasi on seriiniproteaasi, joka on erikoistunut pilkkomaan pienikokoisia peptidejä, joissa on proliinirengas. Ihmisellä prolyylioligopeptidaasia esiintyy ympäri kehoa, mutta erityisesti sen sijainti aivoissa on terveydelle tärkeä. Prolyylioligopeptidaasi on yksi niistä entsyymeistä, joka voi osallistua neuropeptidien hajoittamiseen.
Tämä ominaisuus tekee siitä tärkeän aivojen toimintaan liittyvien sairauksien hoidossa. Prolyylioligopeptidaasilla on havaittu yhteys muun muassa Alzheimerin tautiin sekä kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön. Prolyylioligopeptidaasin toimintamekanismi näissä sekä muissa sairauksissa ei ole vielä täysin selvitetty, mutta tutkimuksia tehdään koko ajan.
Vaikka toimintamekanismia ei ole vielä selvitetty, on kuitenkin kannattavaa ryhtyä etsimään tehokkaita inhibiittoreita prolyylioligopeptidaasille. Entsyymin aktiivisuuden lisääntymisellä ja esimerkiksi Alzheimerin taudilla on havaittu korrelaatio. Tehokas inhibiittori voisi olla osana taudin hoidossa. Tätä työtä on tehty Antwerpenin yliopiston lääkekemian laitoksella jo useamman vuoden ajan. Tässä opinnäytetyössä on keskitytty erityisesti emäksisillä ominaisuuksilla varustettujen inhibiittorien valmistukseen.
Inhibiittoreita valmistettiin yhteensä viisi kappaletta. Koko prosessi oli yhteensä yhdeksänvaiheinen synteesi, jossa kahdeksan vaihetta tarvittiin rungon valmistukseen ja viimeisessä vaiheessa lisättiin molekyylit toisistaan erottava funktionaalinen ryhmä.
Lopputuotteet analysoitiin massaspektrometrillä, NMR:llä sekä HPLC:llä. Kaikkien suunniteltujen lopputuotteiden valmistuksessa onnistuttiin. Lopputuotteiden inhibitiotehoa ei ehditty kuitenkaan analysoimaan, joten siinä mielessä työtä on vielä jatkettava.
Tämä ominaisuus tekee siitä tärkeän aivojen toimintaan liittyvien sairauksien hoidossa. Prolyylioligopeptidaasilla on havaittu yhteys muun muassa Alzheimerin tautiin sekä kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön. Prolyylioligopeptidaasin toimintamekanismi näissä sekä muissa sairauksissa ei ole vielä täysin selvitetty, mutta tutkimuksia tehdään koko ajan.
Vaikka toimintamekanismia ei ole vielä selvitetty, on kuitenkin kannattavaa ryhtyä etsimään tehokkaita inhibiittoreita prolyylioligopeptidaasille. Entsyymin aktiivisuuden lisääntymisellä ja esimerkiksi Alzheimerin taudilla on havaittu korrelaatio. Tehokas inhibiittori voisi olla osana taudin hoidossa. Tätä työtä on tehty Antwerpenin yliopiston lääkekemian laitoksella jo useamman vuoden ajan. Tässä opinnäytetyössä on keskitytty erityisesti emäksisillä ominaisuuksilla varustettujen inhibiittorien valmistukseen.
Inhibiittoreita valmistettiin yhteensä viisi kappaletta. Koko prosessi oli yhteensä yhdeksänvaiheinen synteesi, jossa kahdeksan vaihetta tarvittiin rungon valmistukseen ja viimeisessä vaiheessa lisättiin molekyylit toisistaan erottava funktionaalinen ryhmä.
Lopputuotteet analysoitiin massaspektrometrillä, NMR:llä sekä HPLC:llä. Kaikkien suunniteltujen lopputuotteiden valmistuksessa onnistuttiin. Lopputuotteiden inhibitiotehoa ei ehditty kuitenkaan analysoimaan, joten siinä mielessä työtä on vielä jatkettava.